Tiếp đối thủ mạnh Uruguay, Argentina như phải trải qua một cuộc chiến thực sự. Trọng tài phải rút ra tám thẻ vàng và một thẻ đỏ. Trận đấu chỉ có một bàn, đến từ cú sút từ ngoài vòng cấm của Messi.Với trận thắng Uruguay, Argentina tiến thêm một bước trên con đường giành vé tới vòng chung kết World Cup 2018. Sau bảy loạt trận vòng loại khu vực Nam Mỹ, đội bóng áo sọc xanh trắng vươn lên dẫn đầu khi có được 14 điểm. Ba đội gồm Uruguay, Colombia và Ecuador có cùng 13 điểm, lần lượt xếp sau.Do thi đấu thiếu người suốt hiệp hai, Argentina có thể đã không giành được chiến thắng trong trận cầm quân đầu tiên của tân HLV Edgardo Bauza. Tiền đạo Paulo Dybala phải nhận tới hai thẻ đỏ trong hiệp một, từ những pha phạm lỗi ít thấy ở một ngôi sao tấn công. Trong thế hơn người, Uruguay nỗ lực kiểm soát bóng nhiều hơn nhưng không làm gì được hàng thủ Argentina.Trước đó, hiệp một diễn ra với sự nhỉnh hơn của đội chủ nhà. Messi sớm gây lo lắng cho CĐV Uruguay bằng một pha sút phạt, trước khi Dybala dứt điểm trúng cột dọc. Uruguay cũng có hai pha sút phạt, nhưng Corujo và Luis Suarez đều không thành công.Khi khán giả tưởng như hiệp một sẽ khép lại với tỷ số 0-0, một khoảnh khắc lóe sáng của Messi đã đem lại bàn duy nhất. Trong thế xoay xở giữa sáu cầu thủ Uruguay, M10 tung cú sút từ ngoài vòng cấm. Sau khi bật chân Jose Gimenez, bóng đi đổi hướng khiến thủ môn Muslera chịu bó tay.  Ba điểm quan trọng ở lại với Argentina.Luis Suarez, đồng đội của Messi tại CLB Barca, cũng chơi nổi bật trong trận này. Sau bàn thua, tiền đạo mang áo số 9 của Uruguay có một cú sút bị Pablo Zabaleta phá ra, trước khi thực hiện cú đá móc kiến tạo cơ hội cho Nicolas Lodeiro.Với ưu thế hơn người, Uruguay gây thất vọng khi chỉ giành được quyền kiểm soát bóng nhiều hơn chứ không gây được nguy hiểm thực sự cho Argentina. Suarez và tiền đạo đá cặp Cavani đều không thể vượt qua hàng thủ đội chủ nhà.Nếu thủ môn Muslera không chơi xuất sắc ở phút 52, tỷ số có thể đã là 2-0. Trong tình huống này, Messi tung cú sút phạt hướng vào góc cao trước khi bị Muslera đẩy ra.